Mathew J. Kluger, PhD
En PEDIATRICS Vol 66 Nro. 5 Noviembre de 1980
Traducción y resumen: O. Fernández.
RESUMEN, La Fiebre o regulación en un nivel más elevado de la temperatura corporal, es una respuesta común a la infección entre los vertebrados. Los mamíferos y aves cuentan con mecanismos tanto fisiológicos como de adaptación conductual para elevar la temperatura de su cuerpo a este nuevo nivel de termorregulación durante la infección. Los vertebrados inferiores tales como los reptiles y peces cuentan fundamentalmente con mecanismos de adaptación conductual para elevar la temperatura corporal. Por ejemplo, el lagarto febril pasa largos períodos junto a una fuente calórica para conseguir esta elevación. La fiebre parece ser inducida por una variedad de agentes tales como virus, bacterias, hongos. Estos inductores de fiebre generan diversos tipos de fagocitos productores de una o varias proteínas termolábiles o pirógeno endógeno. A esta sustancia se responsabiliza en último término de la elevación del umbral en el centro termorregulador. Durante los últimos años se ha acumulado una evidencia considerable en el sentido de que elevaciones moderadas en la temperatura corporal son beneficiosas para el huésped infectado. Estudios con animales infectados con bacterias o virus han demostrado que la fiebre moderada eleva la tasa de sobrevida. Muchos componentes de las respuestas inespecíficas del huésped a la infección tales como la movilidad leucocitaria, transformación de los lifocitos y efectos del interferón parecen estar relacionadas con la elevación térmica que corresponde a la fiebre moderada. Además alguna evidencia indica que la fiebre en conjunto con los cambios en el nivel plasmático de Hierro que se sabe ocurren durante la infección, actúa como respuesta sinérgica defensivo del huésped. Es necesario realizar mayor investigación para determinar a qué enfermedades específicas una fiebre moderada puede resultar beneficiosa, indiferente o dañina para el huésped infectado.
Sin la ayuda de sofisticados aparatos para medir la temperatura corporal, sabios de la antigüedad como Hipócrates estaban enterados de algún modo que la fiebre era una respuesta del cuerpo a la infección, más que un subproducto pasivo de la enfermedad. Pero no fue sino hasta fines del Siglo XIX que esta noción de la fiebre como una respuesta activa fue examinada en forma experimental en nuestros días. Liebermeister, un médico alemán, demostró que si sus pacientes febriles eran enfriados o calentados en baños, volvían luego al nivel inicial febril que presentaban y por lo tanto concluyó que este nivel elevado de temperatura marcado por la fiebre, correspondía un nivel de temperatura “regulado” por el cuerpo. De este modo, la fiebre podría ser diferenciada de las elevaciones de temperatura de tipo pasivo como las que ocurren durante la exposición a un ambiente calefaccionado o durante un arduo trabajo físico. En posteriores estudios se demostró que los organismos febriles (mamíferos), seleccionan intencionalmente ambientes más cálidos, por ejemplo saltando obstáculos que los separen del calor. Estos datos demostraban que el animal febril “sentía frío y por lo tanto nivelaban su “termostato elevado” alzando activamente su temperatura corporal.
En la década pasada se ha acumulado evidencia adicional respecto a mamíferos, aves, reptiles anfibios y peces. Tanto aves como mamíferos son homotermos, es decir, son capaces de producir internamente cantidades importantes de calor. De este modo, en estado febril aumentan esta producción interna de calor básicamente por contracción muscular para elevar su temperatura. A esto se agregan otras respuestas fisiológicas como la vasoconstricción periférica y mecanismos conductuales de adaptación. Lo sorprendente es que los animales poiquilotermos como reptiles, anfibios y peces que dependen de fuentes externas de calor, también regulan su temperatura en niveles más elevados en estado febril. Ellos se comportan activamente por ejemplo moviéndose entre el sol y la sombra o adoptando sutiles cambios posturales para elevar o subir su temperatura en su hábitat naturales. En este sentido hemos demostrado en nuestro laboratorio que la inyección de agentes infecciosos en lagartos o peces trae como consecuencia la elección por ellos de un microclima más cálido.
Independiente de que la fiebre sea gatillada por bacterias, virus u hongos, todos ellos parecen desencadenar la producción de un mediador llamado Pirógeno Endógeno (EP), el que es liberado por muchos tipos de células fagocíticas activas inmunológicamente. En el caso de las infecciones bacterianas parece ser que es el contacto directo de estas células con la bacteria lo que produce la liberación de EP.
En la circulación, el EP, que tal vez produce ciertos intermediarios, parece actuar preferentemente sobre el Hipotálamo Anterior que sería la zona más sensible al EP.
De todas las sustancias sugeridas como intermediarios entre EP y el cambio del umbral termorregulador el más atractivo es la Prostaglandina E 1 . Cuando esta sustancia es inyectada en el Hipotálamos anterior de muchas especies, se desarrolla fiebre después de una corta latencia. Además muchas drogas antipiréticas (que se sabe que atenúan la fiebre a nivel del Hipotálamo Anterior), son potentes inhibidores de Prostaglandinas.
Menos se sabe de los factores responsables del retorno de la temperatura a un nivel normal tras el episodio febril. Algunos datos apuntan hacia el rol que tendrían los riñones en remover el EP de la circulación. Sin embargo esto no explica que causa la naturaleza cíclica observada en muchas fiebres, o que limita la magnitud de ésta en la mayoría de los casos bajo los 41ºC.
FIEBRE EN EL RECIÉN NACIDO
En respuesta a agentes infecciosos, el RN desarrolla a menudo fiebres moderadas o permanece afebril. Esta respuesta puede ser en parte atribuida a la pobre capacidad de termorregulación del RN, especialmente aquellos inmaduros. Sin embargo, aún en los RN de aquellos animales que pueden regular su temperatura corporal ante exposición al frío, a menudo hay una respuesta febril disminuida. Los estudios realizados en mamíferos demuestran que esto se se podría deber a una relativa insensibilidad del Hipotálamo al EP.
En una serie de fascinantes publicaciones Kasting y cols han demostrado que aproximadamente 4 días antes del termino del embarazo, la oveja pierde progresivamente sus capacidad de desarrollar fiebre en respuesta a endotoxinas bacterianas. Esto se prolonga hasta las 5 horas después del parto, pero la sensibilidad al EP se recupera a las 32 después del parto. Los autores postulan que esto se puede deber a la producción en el Hipotálamo anterior de vasopresina que actuaría como un antipirético endógeno, limitando la presentación de fiebre en los RN.
ROL DE LA FIEBRE EN LA ENFERMEDAD
Ya está dicho que los antiguos griegos consideraban la fiebre como una respuesta activa del huésped a la infección y que ella jugaba un rol beneficioso para él. Esta creencia persistió por 2000 años. Fue hacia la mitad del Siglo XIX, poco después que las drogas antipiréticas comenzaron a ser comercializadas, que la creencia en el rol beneficioso de la fiebre comenzó a cambiar. Durante la década pasada esta idea comienza revertirse a partir de evidencia experimental que apoya la creencia de los griegos. Parte importante de estos argumentos descansan en los estudios comparativos.
La larga historia de la evolución por si sola apoya la hipótesis de que la fiebre es un mecanismo adaptativo del huésped en respuesta a la infección. Si se considera que cada grado centígrado de elevación de la temperatura corporal significa un aumento del 7% del gasto energético corporal, tomando en cuenta sólo el efecto de esta elevación térmica en las reacciones bioquímicas, resulta impensable que un proceso tan costoso desde el punto de vista energético haya persistido a lo largo de cientos de millones de años y en tan diversos grupos de seres vivos, sin no representase una ventaja de tipo selectivo.
La aproximación comparativa ha permitido también una comprensión más adecuada sobre el rol de la fiebre, aportando modelos animales más adecuados para investigar este problema. En animales poiquilotermos infectados por bacterias gramnegativos se ha demostrado que el aumento de la tasa de sobrevida. Para estos efectos, los RN de homotermos (mamíferos y aves), pueden ser considerados como poiquilotermos dada su poca capacidad de regular su temperatura corporal. Experimento con RN de ratas, cerdos y perros, han demostrado que al ser expuestos a una variedad de virus, moderadas elevaciones de la temperatura corporal resultan ser beneficiosas. Por ejemplo, experimentos en que se inoculó Herpes virus a 2 grupos de RN de perros, uno mantenido en un ambiente frío y otro en un ambiente más cálido demostraron que; la temperatura rectal de los que estaban en un ambiente más cálido mantenían temperaturas rectales similares a las de perros adultos y que este mismo grupo, al continuar las inoculaciones de Herpesvirus sobrevivían 9 días o más mientras que el primer grupo, con temperaturas rectales más bajas no sobrevivió más de 8 días. En conejos adultos se ha estudiado la sobrevida ante la infección de Pasteurella multocida y ante la administración de Salicilato de Sodio como antipirético en la mitad de ellos. El resultado fue una mortandad del 100% en el grupo que recibió Salicilato de Sodio, contra un 29 % en el grupo que desarrolló fiebre.
MECANISMOS TRAS EL VALOR ADAPTATIVO DE LA FIEBRE
El aumento de temperatura corporal parece formar parte de una línea defensiva del organismo que a su vez favorece o se relaciona con otros fenómenos como movilidad leucocitaria, actividad bactericida de los leucocitos, transformación linfocitaria, diminución de la estabilidad lisosómica. Además de lo señalado, se ha demostrado que el aumento de la temperatura corporal y la baja de hierro plasmático que sigue a la mayoría de las infecciones, actúa sinérgicamente en defensa del huésped. Se ha ha demostrado que bacterias patógenas se desarrollan con niveles disminuidos de hierro plasmático, solo si la temperatura es baja.
La liberación del EP debería ser probablemente una de las primeras lineas de defensa del huésped contra la infección, gatillando una gama de respuestas de defensa inespecífica. Como conclusión de lo anterior, en lugar de suministrar suplementos de hierro o drogas antipiréticas al huésped, una conducta racional ante algunas enfermedades infecciosas debería tender a optimizar (dentro de límites seguros) los cambios que el EP induce. Debido a que la fiebre se ha mantenido en muchos tipos de vertebrados este solo hecho debería bastar para considerarla, en promedio, un fenómeno adaptativo, esto es, que la fiebre debe representar a la postre un beneficio para el huésped. Lógicamente se necesita mayor trabajo de laboratorio para determinar los efectos que cambios sutiles de temperatura tienen en el pronóstico de enfermedades específicas.
En PEDIATRICS Vol 66 Nro. 5 Noviembre de 1980
Traducción y resumen: O. Fernández.
RESUMEN, La Fiebre o regulación en un nivel más elevado de la temperatura corporal, es una respuesta común a la infección entre los vertebrados. Los mamíferos y aves cuentan con mecanismos tanto fisiológicos como de adaptación conductual para elevar la temperatura de su cuerpo a este nuevo nivel de termorregulación durante la infección. Los vertebrados inferiores tales como los reptiles y peces cuentan fundamentalmente con mecanismos de adaptación conductual para elevar la temperatura corporal. Por ejemplo, el lagarto febril pasa largos períodos junto a una fuente calórica para conseguir esta elevación. La fiebre parece ser inducida por una variedad de agentes tales como virus, bacterias, hongos. Estos inductores de fiebre generan diversos tipos de fagocitos productores de una o varias proteínas termolábiles o pirógeno endógeno. A esta sustancia se responsabiliza en último término de la elevación del umbral en el centro termorregulador. Durante los últimos años se ha acumulado una evidencia considerable en el sentido de que elevaciones moderadas en la temperatura corporal son beneficiosas para el huésped infectado. Estudios con animales infectados con bacterias o virus han demostrado que la fiebre moderada eleva la tasa de sobrevida. Muchos componentes de las respuestas inespecíficas del huésped a la infección tales como la movilidad leucocitaria, transformación de los lifocitos y efectos del interferón parecen estar relacionadas con la elevación térmica que corresponde a la fiebre moderada. Además alguna evidencia indica que la fiebre en conjunto con los cambios en el nivel plasmático de Hierro que se sabe ocurren durante la infección, actúa como respuesta sinérgica defensivo del huésped. Es necesario realizar mayor investigación para determinar a qué enfermedades específicas una fiebre moderada puede resultar beneficiosa, indiferente o dañina para el huésped infectado.
Sin la ayuda de sofisticados aparatos para medir la temperatura corporal, sabios de la antigüedad como Hipócrates estaban enterados de algún modo que la fiebre era una respuesta del cuerpo a la infección, más que un subproducto pasivo de la enfermedad. Pero no fue sino hasta fines del Siglo XIX que esta noción de la fiebre como una respuesta activa fue examinada en forma experimental en nuestros días. Liebermeister, un médico alemán, demostró que si sus pacientes febriles eran enfriados o calentados en baños, volvían luego al nivel inicial febril que presentaban y por lo tanto concluyó que este nivel elevado de temperatura marcado por la fiebre, correspondía un nivel de temperatura “regulado” por el cuerpo. De este modo, la fiebre podría ser diferenciada de las elevaciones de temperatura de tipo pasivo como las que ocurren durante la exposición a un ambiente calefaccionado o durante un arduo trabajo físico. En posteriores estudios se demostró que los organismos febriles (mamíferos), seleccionan intencionalmente ambientes más cálidos, por ejemplo saltando obstáculos que los separen del calor. Estos datos demostraban que el animal febril “sentía frío y por lo tanto nivelaban su “termostato elevado” alzando activamente su temperatura corporal.
En la década pasada se ha acumulado evidencia adicional respecto a mamíferos, aves, reptiles anfibios y peces. Tanto aves como mamíferos son homotermos, es decir, son capaces de producir internamente cantidades importantes de calor. De este modo, en estado febril aumentan esta producción interna de calor básicamente por contracción muscular para elevar su temperatura. A esto se agregan otras respuestas fisiológicas como la vasoconstricción periférica y mecanismos conductuales de adaptación. Lo sorprendente es que los animales poiquilotermos como reptiles, anfibios y peces que dependen de fuentes externas de calor, también regulan su temperatura en niveles más elevados en estado febril. Ellos se comportan activamente por ejemplo moviéndose entre el sol y la sombra o adoptando sutiles cambios posturales para elevar o subir su temperatura en su hábitat naturales. En este sentido hemos demostrado en nuestro laboratorio que la inyección de agentes infecciosos en lagartos o peces trae como consecuencia la elección por ellos de un microclima más cálido.
Independiente de que la fiebre sea gatillada por bacterias, virus u hongos, todos ellos parecen desencadenar la producción de un mediador llamado Pirógeno Endógeno (EP), el que es liberado por muchos tipos de células fagocíticas activas inmunológicamente. En el caso de las infecciones bacterianas parece ser que es el contacto directo de estas células con la bacteria lo que produce la liberación de EP.
En la circulación, el EP, que tal vez produce ciertos intermediarios, parece actuar preferentemente sobre el Hipotálamo Anterior que sería la zona más sensible al EP.
De todas las sustancias sugeridas como intermediarios entre EP y el cambio del umbral termorregulador el más atractivo es la Prostaglandina E 1 . Cuando esta sustancia es inyectada en el Hipotálamos anterior de muchas especies, se desarrolla fiebre después de una corta latencia. Además muchas drogas antipiréticas (que se sabe que atenúan la fiebre a nivel del Hipotálamo Anterior), son potentes inhibidores de Prostaglandinas.
Menos se sabe de los factores responsables del retorno de la temperatura a un nivel normal tras el episodio febril. Algunos datos apuntan hacia el rol que tendrían los riñones en remover el EP de la circulación. Sin embargo esto no explica que causa la naturaleza cíclica observada en muchas fiebres, o que limita la magnitud de ésta en la mayoría de los casos bajo los 41ºC.
FIEBRE EN EL RECIÉN NACIDO
En respuesta a agentes infecciosos, el RN desarrolla a menudo fiebres moderadas o permanece afebril. Esta respuesta puede ser en parte atribuida a la pobre capacidad de termorregulación del RN, especialmente aquellos inmaduros. Sin embargo, aún en los RN de aquellos animales que pueden regular su temperatura corporal ante exposición al frío, a menudo hay una respuesta febril disminuida. Los estudios realizados en mamíferos demuestran que esto se se podría deber a una relativa insensibilidad del Hipotálamo al EP.
En una serie de fascinantes publicaciones Kasting y cols han demostrado que aproximadamente 4 días antes del termino del embarazo, la oveja pierde progresivamente sus capacidad de desarrollar fiebre en respuesta a endotoxinas bacterianas. Esto se prolonga hasta las 5 horas después del parto, pero la sensibilidad al EP se recupera a las 32 después del parto. Los autores postulan que esto se puede deber a la producción en el Hipotálamo anterior de vasopresina que actuaría como un antipirético endógeno, limitando la presentación de fiebre en los RN.
ROL DE LA FIEBRE EN LA ENFERMEDAD
Ya está dicho que los antiguos griegos consideraban la fiebre como una respuesta activa del huésped a la infección y que ella jugaba un rol beneficioso para él. Esta creencia persistió por 2000 años. Fue hacia la mitad del Siglo XIX, poco después que las drogas antipiréticas comenzaron a ser comercializadas, que la creencia en el rol beneficioso de la fiebre comenzó a cambiar. Durante la década pasada esta idea comienza revertirse a partir de evidencia experimental que apoya la creencia de los griegos. Parte importante de estos argumentos descansan en los estudios comparativos.
La larga historia de la evolución por si sola apoya la hipótesis de que la fiebre es un mecanismo adaptativo del huésped en respuesta a la infección. Si se considera que cada grado centígrado de elevación de la temperatura corporal significa un aumento del 7% del gasto energético corporal, tomando en cuenta sólo el efecto de esta elevación térmica en las reacciones bioquímicas, resulta impensable que un proceso tan costoso desde el punto de vista energético haya persistido a lo largo de cientos de millones de años y en tan diversos grupos de seres vivos, sin no representase una ventaja de tipo selectivo.
La aproximación comparativa ha permitido también una comprensión más adecuada sobre el rol de la fiebre, aportando modelos animales más adecuados para investigar este problema. En animales poiquilotermos infectados por bacterias gramnegativos se ha demostrado que el aumento de la tasa de sobrevida. Para estos efectos, los RN de homotermos (mamíferos y aves), pueden ser considerados como poiquilotermos dada su poca capacidad de regular su temperatura corporal. Experimento con RN de ratas, cerdos y perros, han demostrado que al ser expuestos a una variedad de virus, moderadas elevaciones de la temperatura corporal resultan ser beneficiosas. Por ejemplo, experimentos en que se inoculó Herpes virus a 2 grupos de RN de perros, uno mantenido en un ambiente frío y otro en un ambiente más cálido demostraron que; la temperatura rectal de los que estaban en un ambiente más cálido mantenían temperaturas rectales similares a las de perros adultos y que este mismo grupo, al continuar las inoculaciones de Herpesvirus sobrevivían 9 días o más mientras que el primer grupo, con temperaturas rectales más bajas no sobrevivió más de 8 días. En conejos adultos se ha estudiado la sobrevida ante la infección de Pasteurella multocida y ante la administración de Salicilato de Sodio como antipirético en la mitad de ellos. El resultado fue una mortandad del 100% en el grupo que recibió Salicilato de Sodio, contra un 29 % en el grupo que desarrolló fiebre.
MECANISMOS TRAS EL VALOR ADAPTATIVO DE LA FIEBRE
El aumento de temperatura corporal parece formar parte de una línea defensiva del organismo que a su vez favorece o se relaciona con otros fenómenos como movilidad leucocitaria, actividad bactericida de los leucocitos, transformación linfocitaria, diminución de la estabilidad lisosómica. Además de lo señalado, se ha demostrado que el aumento de la temperatura corporal y la baja de hierro plasmático que sigue a la mayoría de las infecciones, actúa sinérgicamente en defensa del huésped. Se ha ha demostrado que bacterias patógenas se desarrollan con niveles disminuidos de hierro plasmático, solo si la temperatura es baja.
La liberación del EP debería ser probablemente una de las primeras lineas de defensa del huésped contra la infección, gatillando una gama de respuestas de defensa inespecífica. Como conclusión de lo anterior, en lugar de suministrar suplementos de hierro o drogas antipiréticas al huésped, una conducta racional ante algunas enfermedades infecciosas debería tender a optimizar (dentro de límites seguros) los cambios que el EP induce. Debido a que la fiebre se ha mantenido en muchos tipos de vertebrados este solo hecho debería bastar para considerarla, en promedio, un fenómeno adaptativo, esto es, que la fiebre debe representar a la postre un beneficio para el huésped. Lógicamente se necesita mayor trabajo de laboratorio para determinar los efectos que cambios sutiles de temperatura tienen en el pronóstico de enfermedades específicas.
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